溶/菌酶（Lysozyme）廣泛存在于生物體內(nèi)，是一類門作用于 微生物細(xì)胞壁的水解酶，已在醫(yī)學(xué)、食品、化妝品、生物工程等多個(gè)域得到廣泛應(yīng)用。溶/菌酶具有抗菌消炎、抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)免 疫力等作用，尤其是抗微生物作用與傳統(tǒng)藥物相比具有較為明顯的優(yōu) 勢(shì)，主要體現(xiàn)在：①對(duì)某一病原菌的血清型無(wú)選擇性，克服了一種抗 生素只能預(yù)防一種或其中一種血清型病原菌的不足；②不但能直接溶 解（殺死）細(xì)菌和滅活病毒，還能增強(qiáng)機(jī)體免疫力而間接發(fā)揮抗菌抗 病毒作用；③易吸收，易消化，生物相溶性好、對(duì)組織無(wú)刺激、無(wú)毒 性，不存在藥物殘留問(wèn)題。正因?yàn)槿?菌酶通過(guò)直接和間接兩方面機(jī)制 發(fā)揮抗微生物作用，以及在機(jī)體和環(huán)境中無(wú)殘留，所以雖應(yīng)用多年， 至仍未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。為了更好的研發(fā)利用溶/菌酶，本文對(duì)溶菌 酶的劑型、/利以及在疾病診療中的應(yīng)用作一綜述。
1 溶/菌酶的藥物劑型
根據(jù)我國(guó)SFDA公布的信息[2]分析，我國(guó)生產(chǎn)溶/菌酶原料藥、含片、腸溶/片的企業(yè)分別為2、16和13家。含片為白色或淡桔黃色，味甜，規(guī)格為20 mg（12.5 萬(wàn)單位），主要用于急慢性咽喉炎，口腔黏 膜潰瘍及咳痰困難等感染疾病的治療和預(yù)防。腸/溶片除去腸溶衣后顯 白色，規(guī)格有10 mg（6.25 萬(wàn)單位）、25 mg（15.625 萬(wàn)單位）和50 mg （31.25 萬(wàn)單位）三種。腸溶衣片口服后在腸道易吸收，血中有效濃 度可維持10~12h，適應(yīng)癥為慢性鼻炎、急慢性咽喉炎、口腔潰瘍、水 痘、帶狀皰疹和扁平疣等。 通過(guò)網(wǎng)絡(luò)查詢，目溶/菌酶制劑至少在日本、法國(guó)、希臘、瑞 士、西班牙、秘魯、比利時(shí)、新加坡、越南等15個(gè)國(guó)家上市，主要有 片劑（規(guī)格有10mg、30mg、36mg、40mg、90mg）和糖漿(規(guī)格為5 mg? mL-1×500 mL)。日本藥典15版[4]亦收錄了鹽酸溶/菌酶的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2 同醫(yī)學(xué)應(yīng)用相關(guān)的/利
通過(guò)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站[5]和/利WIPO網(wǎng)站[6]檢索到關(guān)于溶 菌酶的/利共380條，其中同醫(yī)學(xué)應(yīng)用相關(guān)的/利約200條，主要涉 及四個(gè)方面：①原料來(lái)源上，公開了可以從禽蛋、海參、蘿卜、扇 貝、柞蠶、微生物中提取，也可以通過(guò)基因重組的方式獲得，尤其 是關(guān)于人溶/菌酶基因重組的/利較多（約60條）；②藥物劑型上，幾 乎覆蓋了所有的藥用劑型，有凝膠劑、噴霧劑、粉針劑、注射液、 脂質(zhì)體、泡騰片、膜劑、乳劑、軟膏劑、乳膏劑、栓劑和散劑等 利；③復(fù)方組合上，有同四環(huán)素、多西/環(huán)素、氟/苯尼考、乳酸鏈球菌 肽（Nisin）、抗菌肽（Antibiotic peptide）、內(nèi)切糖苷酶、乳白
蛋白 （Lactalbumin）、多糖、肝素等組成的兩聯(lián)復(fù)方/利，也有多種溶菌 酶組合成的復(fù)合溶/菌酶、“溶葡萄球菌酶+殺菌劑+溶/菌酶”的廣譜 抗菌復(fù)合物和“狹葉紫錐花（Echinacea angustofolia）提取物+菠蘿蛋 白酶（Bromelain）+溶/菌酶” 組合成的免疫促進(jìn)復(fù)合物等多聯(lián)復(fù)方 利；④用途上，已有抗病毒（SARS病毒、HIV、感冒病毒）、抗菌 （創(chuàng)面感染、傷口感染不愈潰爛、骨髓炎）、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力、 治療支氣管哮喘、眼病和皮膚�。蜃�、間擦疹、瘙癢癥等）等多項(xiàng) /利公開。
3 溶/菌酶在疾病診療中的應(yīng)用
3.1 治療細(xì)菌、真菌等感染性疾病 溶/菌酶具有廣泛的抑菌譜，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、真菌等 致病微生物均有不同程度的抑制作用，已應(yīng)用于口腔、五官、上呼 吸道、皮膚、泌尿生殖系統(tǒng)感染性疾病的治療。據(jù)文獻(xiàn)[7]報(bào)道，溶菌
酶可有效地治療齲齒、口腔潰瘍、牙周炎、復(fù)/發(fā)性口瘡、白色念珠菌 感染口炎等疾病。陳楷正和韓劍星等分別研究了生物溶/菌酶輔助 治療嬰幼兒和小兒鵝口瘡的療效，兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，制霉/菌素、特 比萘芬分別與生物溶/菌酶合用比單獨(dú)使用治療效果好，且起效快，病程縮短。張昱觀察了含服溶/菌酶含片對(duì)小兒急性扁桃體炎治療的
臨床效果，研究結(jié)果顯示常規(guī)青/霉素治療加含服溶/菌酶含片比常規(guī) 青霉/素治療療效顯著提高，溶/菌酶的輔助治療可以降低因長(zhǎng)/期服用 青/霉素而產(chǎn)生的耐藥性。張琇等報(bào)道，海洋微生物溶/菌酶（Marine microorganism lysozyme，MMLS）對(duì)革蘭陽(yáng)性菌（金黃色/葡萄球菌、 枯草芽孢桿菌、變形鏈球菌等）、革蘭陰性菌（大腸埃希菌、銅綠假 單胞菌）及真菌（白色念珠菌）均有抑制作用，其廣譜的抗菌作用解 決了現(xiàn)有抗菌藥物抗菌譜窄的問(wèn)題。 同傳統(tǒng)抗菌藥物比較，溶/菌酶具有更廣的抗菌譜和更高的敏感性， 尤其是對(duì)多重耐藥菌株和真菌具有優(yōu)勢(shì)[12]。此外，溶/菌酶還能降低頭孢 菌素對(duì)某些致病菌致炎活性物質(zhì)的釋放，減輕內(nèi)毒素血癥。
3.2 治療病毒感染性疾病
溶/菌酶是一種堿性蛋白質(zhì)，在體內(nèi)近于中性的pH環(huán)境下帶有大量 正電荷，可與帶負(fù)電荷的病毒蛋白直接作用，和DNA、RNA、脫輔基 蛋白形成復(fù)鹽，使侵入體內(nèi)的病毒失活。文獻(xiàn)[15]報(bào)道，溶/菌酶對(duì)腺病 毒、皰疹病毒、HIV、SARS冠狀/病毒、乙型肝炎病毒、偽狂犬病毒等 具有抑制作用，可用于多種病毒性疾患的治療。李亞男等[16]研究顯示， 更昔/洛韋對(duì)單純皰疹病毒的抑制作用優(yōu)于同濃度的蛋清溶/菌酶，但更昔 洛韋具有毒副作用，且暫未發(fā)現(xiàn)溶/菌酶的任何不良反應(yīng)，預(yù)示蛋清溶菌 酶在治療和預(yù)防口腔黏膜單純皰疹病毒感染方面的應(yīng)用景。 另外，據(jù)文獻(xiàn)[17]報(bào)道，將溶/菌酶與艾滋病病毒混合，37℃保溫 1h，溶/菌酶能破壞99%的艾滋病病毒；給患有帶狀皰疹、 單純性皰 疹、 卡波西水痘樣疹、尋常疣、水痘、口腔炎、多形性滲出性紅斑的 患者口服溶/菌酶，療效顯著。
3.3 治療惡性腫瘤
溶/菌酶可以激活宿主的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，從 而具有抗腫瘤作用。王利娟等[18]發(fā)現(xiàn)，溶/菌酶能有效地協(xié)同順/鉑抑 制肝癌細(xì)胞SMMC-7721生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡，抑制率為36%~82%，凋 亡率高達(dá)32.5%，但在同樣濃度下對(duì)正常肝細(xì)胞幾乎沒有抑制作用， 其機(jī)制可能與溶/菌酶協(xié)同順/鉑降低PCNA和bcl-2的mRNA表達(dá)有關(guān)。 Guzel等[19]將不表達(dá)溶/菌酶和表達(dá)溶/菌酶的腫瘤細(xì)胞分別注入小鼠，結(jié) 果發(fā)現(xiàn)，者小鼠腫瘤快速生長(zhǎng)，10d左右死亡，而后者小鼠無(wú)腫瘤 生長(zhǎng)。Wang等[20]研究了海洋低溫溶/菌酶在體內(nèi)外的抗血管生成作用， 研究顯示：在體內(nèi)，400 μg/mL海洋低溫溶/菌酶可以明顯阻止血管的 生成；在體外，海洋低溫溶/菌酶對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和 小管形成具有抑制作用，且均呈劑量依賴性。同時(shí)揭示了海洋低溫溶 菌酶可能作為一種新型血管生成抑制因子而發(fā)揮抗腫瘤作用。
此外，除抑制血管生成外，海洋低溫溶/菌酶還具有增強(qiáng)免疫力作 用，在體外和體內(nèi)對(duì)肉瘤、肝癌等惡性腫瘤的生長(zhǎng)具有抑制作用[21]。
3.4 治療糖尿病腎病及其他疾病
糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥，而晚期糖基化終產(chǎn)物 （AGEs）是糖尿病患者腎臟功能受損的關(guān)鍵致病因子，在與年齡相 關(guān)的疾病如動(dòng)脈硬化，心、腦、眼等相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展中也起 著相當(dāng)重要的作用。傳統(tǒng)的藥物雖然能阻斷AGEs的產(chǎn)生，但是不能 增加AGEs的消除，而且化學(xué)藥物的毒副作用可加重糖尿病腎病的發(fā) 展。溶/菌酶對(duì)AGEs具有高親和力，有助于清除AGEs，可以減少AGEs 對(duì)腎臟的損害。Cocchiett等[22]研究顯示，大鼠口服殼聚糖-海藻酸鈉溶 菌酶微囊可以顯著減少AGEs在腎臟中的沉積，并同時(shí)阻止微量白蛋 白尿的出現(xiàn)，顯著延緩和減輕大鼠糖尿病性腎病的發(fā)生和發(fā)展。該研 究顯示將溶/菌酶用于治療糖尿病腎病具有重要的醫(yī)學(xué)意義。
此外，溶/菌酶具有激活血小板的功能，可以改善局部組織血液循 環(huán)障礙，促進(jìn)機(jī)體損傷組織的修復(fù)。溶/菌酶亦能夠減少外來(lái)抗原的刺 激，調(diào)整免疫激活程度，如降低急性炎性反應(yīng)，減少細(xì)胞免疫和體液 免疫，達(dá)到抗炎作用。
4 溶/菌酶在疾病診斷中的應(yīng)用
人體溶/菌酶的濃度還可作為多種疾病的診斷指標(biāo)。田英等探討 了大腸癌患者血清溶/菌酶水平與大腸癌的發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的關(guān) 系，研究發(fā)現(xiàn)血清溶/菌酶水平升高可能是加速大腸癌組織浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的 重要因素，血清溶/菌酶檢測(cè)應(yīng)用于臨床對(duì)大腸癌的診斷和預(yù)后評(píng)估具 有不可忽視的潛在價(jià)值。Qvarnstrom等考察了唾液溶/菌酶水平與高 血壓發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果顯示檢測(cè)唾液溶/菌酶水平有助于診斷心血管疾 病早期階段高血壓的發(fā)生。Janket等[26]研究了唾液溶/菌酶和流行冠心 病發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果顯示，口腔感染或糖代謝障礙造成的唾液溶/菌酶 水平升高增加了患冠心病的幾率。Abdul-Salam等通過(guò)采用免疫分析 測(cè)定197例不同程度冠心病患者和20例頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的動(dòng)脈血
漿溶/菌酶水平，結(jié)果表明，動(dòng)脈血漿中溶/菌酶水平的升高，可以作為 動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病診斷和治療的指標(biāo)。
5 展 望
溶/菌酶具有的抗菌消炎、抗病毒、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力等作用在疾病診療中的廣泛應(yīng)用說(shuō)明了其具有重要的醫(yī)學(xué)應(yīng)用價(jià)值。雖然，目 溶/菌酶僅在十余個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，而且劑型較少。但是，在目 缺乏有效抗病毒抗真菌藥物和全球病毒及耐藥菌感染性疾病不斷爆發(fā) 的現(xiàn)實(shí)情況下，相對(duì)于傳統(tǒng)抗菌藥物，溶/菌酶在抗病毒、抗真菌、抗 耐藥菌上所表現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)，將會(huì)越來(lái)越受到重視，成為新的研究熱點(diǎn)。隨著研究的不斷深入，也將會(huì)有更多的研究成果被應(yīng)用到醫(yī)學(xué)域。
原創(chuàng)作者：上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司
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